“渐冻症”患者的福音——接连流工艺出产依达拉奉

近年来有文献报导选用微波法和超声波法组成依达拉奉，收率高，杂质少，但工业化扩大有难度。

来自沈阳药科大学制药工程学院的孙铁民教授课题组开发了一种接连流组成依达拉奉的新办法。该办法选用两步接连反响、一次重结晶的办法，终产品纯度可达

，收率88.4%(较釜式工艺进步6.2个百分点)，产能可达11.3 kg/d。与传统间歇法比较，接连流经过削减反响进程中的水分、氧气和光照的露出，最大极限地削减了苯肼的分化，有利于进步产品的纯度和收率。

）1和2，在微反响器中反响，终究得到反响液经液相色谱检测，根据成果得出未得到方针产品依达拉奉，但生成了中心体7。经过反响条件优化后，经过升高反响温度得到了方针产品依达拉奉，但杂质含量却比较高（见图

，此刻反响条件温文，杂质较少，且避免了高温下烯醇互变异构发生的杂质6。根据相关文献剖析了环化反响的或许反响机理（如图

），作者觉得有必要增加碱以使反响简单完结。因而研讨者也对碱及重结晶条件浓度、阻滞时刻和反响温度等进行了优化。

整个进程是胺进攻羰基进行亲核加成得到四面体中心态，然后脱去乙氧基得到依达拉奉。

加成得到的四面体中心态可以以多种形式存在，质子化的程度和方位不同，如中心体

乙氧基阴离子的离去才能很差，直接从中心体8生成依达拉奉的速度很慢，而更多的是从中心体10生成依达拉奉。当有碱存在时，中心体

会敏捷转化成更安稳的中心体10，即便在较低的温度下，反响速度也会比曾经快。最终，中心体

定量地发生依达拉奉。应当留意，当运用碱时，也可以尽或许的避免杂质5，由于中心体10的构成很快，按捺了不期望的消除（脱水）反响。

图4)，将苯肼和乙酰乙酸乙酯输送至微反响器R1(25°C，0.5min，1bar)，流速均为10mL/min。然后，反响液经过预热设备使溶液保持在60°C后流入微反响器R2，一起，以10mL/min的速度将氢氧化钠溶液输送至微反响器R2(60°C，1min，1bar)，完结第二步环化反响。从

流出的反响液用6M盐酸调理为中性并过滤后得到粗品依达拉奉。最终，用乙醇−水进行一次重结晶，得到纯度为99.95%的依达拉奉，收率88.4%,较釜式工艺进步6.2个百分点。

研讨者研讨开发了一种两步法接连流出产依达拉奉的新工艺，降低了杂质含量，进步了收率；·

与间歇试验比较，该工艺功率更加高、速度更快，工艺运转安稳，进行工业化出产的或许性高；·

在该办法第二步中，氢氧化钠更简单催化反响，经过调理pH值，使反响液在流出后直接沉积，得到产品；·

研讨者两步反响的办法是根据对整个反响进程以及反响机理的了解和研讨根底之上的，因而开发接连流工艺深化了解化学反响原理很重要。·